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《仁医2》完结篇延续前篇剧情，历史依旧向着既定方向有条不紊的前行，更多耳熟能详的历史角色悉数登场。南方仁（大泽隆夫 饰）以大夫的身份在江户时代生存了下来，所开设的医馆仁友堂亦步入正轨。一天他得知橘咲（绫濑遥 饰）的母亲患了当时普遍的脚气病，由此决意制作并普及可治愈该病的点心。与此同时，坂本龙马（内野圣阳 饰）出现在仁面前请求帮助。仁随龙马来到京都救治胜海舟的师父佐久间象山，竟从苏醒的后者口中得知了惊人的往事……禁门之变后京都满目疮痍，原本留下救人的仁被新撰组带至萨摩藩救治西乡隆盛。此后，坂本龙马牵线西乡隆盛与长州藩，促成萨长同盟。 亲历着幕末日本局势的陡然巨变，仁对自己之于这个时代意义有了崭新的认识。在不远的未来，他将重新邂逅寻找新生活的野风（中谷美纪 饰），前篇中围绕在他们周身的谜团亦将逐一得到解答。。霍三娘为继任霍家掌门，进入一古墓中取得信物毕方扣。取得毕方扣之后，霍三娘被某神秘人绑架至某处，与九门的其他人关在了一起。破解机关后，众人一同逃出，而霍三娘的毕方扣被多人觊觎，争夺之间毕方扣落地破碎，并释放出有毒雾气。众人为逃脱雾气，躲避至一寺庙内。进入寺庙内后，发现外面的雾气迟迟不散，且有像寺庙内弥漫的趋势，同时开始有人离奇死亡，后发现死法与寺庙内一副道教壁画上的人死法相同。壁画上有9个人，死了6个，活了3个。于是剩下的人开始相互残杀。霍三娘与解家的解乃正并肩作战，直至最后虚弱的解乃正骗得霍三娘最后杀了他，让她成为生还的唯一一人…。京剧武生关玉楼（狄龙 饰）的猝死引来其弟关小楼（姜大卫 饰）对两人过往点滴的深情回忆，伤情之余，小楼在蛛丝马迹中发现其兄之死可能另有隐情，展开调查，发现真相是与嫂子花正芬（区燕青 饰）有染的国术馆长封开山（谷峰 饰）联合金志全（杨志卿 饰）等人设计将玉楼害死，决意为兄报仇。 由于杀害玉楼的凶手众多，小楼误中奸计，险象环生，幸得花正芬的胞妹花正芳（汪萍 饰）用美人计诱敌，才终将封开山杀死。金志全怕小楼向自己下手，假称杀害玉楼的幕后主脑人实为大帅胡智虎。小楼深知金志全老奸巨滑，口上答应与他合谋除去胡智虎，一场关乎两人生死的赌局展开。。
